經(jīng)顱磁治療儀——經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后中樞神經(jīng)痛研究

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)

中樞性疼痛已被疼痛研究協(xié)會(huì)定義為，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或功能障礙引發(fā)的疼痛。中樞性疼痛主要原因有腦卒中、脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥等。腦卒中后中樞神經(jīng)痛（central post stroke pain，CPSP）是比較常見的一種中樞神經(jīng)性疼痛，是某些腦區(qū)血管損傷導(dǎo)致相應(yīng)軀體部位疼痛的疼痛綜合征。目前針對(duì)CPSP多采用綜合治療，包括經(jīng)顱磁刺激治療、藥物治療、患者教育、認(rèn)知行為治療等，本文就經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后中樞神經(jīng)痛進(jìn)行闡述。

1.腦卒中后中樞神經(jīng)痛的流行病學(xué)研究

從事一項(xiàng)缺血性和出血性中風(fēng)患者297例的前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)患者在發(fā)病4個(gè)月時(shí)有32%出現(xiàn)中度到重度腦卒中后中樞疼痛，在發(fā)病16個(gè)月后中度到重度疼痛患者的比例縮小為21%，還得出女性、抑郁量表評(píng)分高和糖化血紅蛋白高的患者CPSP發(fā)病率更高的結(jié)論。研究腦卒中患者275例，CPSP發(fā)病率為10.5%，研究結(jié)論認(rèn)為一半以上的患者卒中6個(gè)月以后發(fā)病。張曉玲等前瞻性研究腦卒中患者1130例，隨訪1個(gè)月，卒中后疼痛547例，其中CPSP患者80例。其研究樣本量較大但隨訪時(shí)間較短，1個(gè)月以后可能會(huì)有新發(fā)病的患者沒有隨訪造成遺漏。以上研究的CPSP的診斷均由神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)CPSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定，均將外周神經(jīng)病變、心理原因、褥瘡、肩關(guān)節(jié)周圍炎、緊張性頭痛、深靜脈血栓等疼痛病因排除在外。可見要得到CPSP的準(zhǔn)確患病率需要長(zhǎng)時(shí)間（1年以上）的隨訪。目前關(guān)于國(guó)內(nèi)CPSP發(fā)病率數(shù)據(jù)缺乏，有待于進(jìn)一步研究統(tǒng)計(jì)。

2.經(jīng)顱磁刺激的工作原理

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)是一種利用脈沖磁場(chǎng)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（主要是大腦），改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，從而引起一系列生理生化反應(yīng)的磁刺激技術(shù)。臨床上已經(jīng)證實(shí)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能夠改善腦卒中運(yùn)動(dòng)障礙、偏側(cè)空間忽略，在腦卒中言語功能、吞咽功能的治療同樣有明確的效果。將健康受試者14位納入研究，首先應(yīng)用辣椒辣素刺激受試者引起疼痛，然后應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激（10 Hz，共2000脈沖）刺激大腦初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、左背外側(cè)前額葉及枕部中線，使用MPQ疼痛量表（McGill Pain Questionnaire，MPQ）對(duì)辣椒辣素應(yīng)用之前、辣椒辣素后30 min和經(jīng)顱磁刺激后進(jìn)行疼痛評(píng)估，只有刺激大腦初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)的受試者疼痛減輕。

由此可見，經(jīng)顱磁刺激不僅能改善腦卒中患者各種功能障礙，且經(jīng)顱磁刺激大腦的特定部位具有明顯的鎮(zhèn)痛效果。

3.經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后中樞神經(jīng)痛原理

目前對(duì)于中樞性生理疼痛了解甚少，腦卒中后中樞神經(jīng)痛病理生理機(jī)制尚未完全研究清楚，已經(jīng)提出有中樞敏化、異位電活動(dòng)增加、丘腦血流動(dòng)力學(xué)改變，神經(jīng)系統(tǒng)脫抑制狀態(tài)、中樞的可塑性改變理論，并被廣泛接受。研究證實(shí)經(jīng)顱磁刺激能夠影響患者內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、自主神經(jīng)功能系統(tǒng)。研究從機(jī)制說明經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后中樞神經(jīng)痛原理，由以下幾個(gè)方面闡述。

（1）脫抑制理論

Dejerine在1911年提出了脫抑制理論，正常情況下中樞系統(tǒng)各個(gè)核團(tuán)、脊髓、皮層間相互平衡，CPSP患者在丘腦脊髓傳導(dǎo)通路損傷后導(dǎo)致外側(cè)丘腦解除抑制，神經(jīng)興奮性明顯增高，神經(jīng)過度活躍引起自發(fā)性疼痛或痛覺過敏。對(duì)CPSP患者行經(jīng)顱磁刺激治療后，結(jié)果顯示患者大腦靜息閾值和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位振幅（反映大腦皮質(zhì)興奮性的指標(biāo)）均降低。大腦皮質(zhì)興奮性降低和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫抑制狀態(tài)得到緩解，患者疼痛減輕。此研究結(jié)論符合脫抑制理論的機(jī)制。

（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性改變

腦卒中后受損區(qū)域大腦皮層內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞異常放電，持續(xù)異常的病理生理狀態(tài)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生可塑性改變。目前治療CPSP患者的慢性疼痛藥物作用機(jī)制就是利用降低神經(jīng)興奮性緩解疼痛。用神經(jīng)系統(tǒng)可塑性改變理論來解釋CPSP發(fā)病機(jī)制是不完整的，提出了腦網(wǎng)絡(luò)重組障礙學(xué)說，影像學(xué)已經(jīng)證實(shí)沒有單一的“疼痛皮質(zhì)”的存在，疼痛的感知由多個(gè)皮層區(qū)域共同參與，典型CPSP是多維度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，包括感官、情感和認(rèn)知多個(gè)區(qū)域平行處理產(chǎn)生的。研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)50%的CPSP患者在6個(gè)月以后逐漸開始發(fā)病，而不是卒中發(fā)病后立即出現(xiàn)，證明CPSP是一個(gè)漸進(jìn)地、自我適應(yīng)的可塑的疼痛網(wǎng)絡(luò)重組過程。對(duì)CPSP患者進(jìn)行經(jīng)顱磁刺激治療后，除使用視覺模擬評(píng)分（VAs）評(píng)估患者疼痛之外，還應(yīng)用了彌散張量成像和功能性磁共振成像等技術(shù)測(cè)量來觀察患者大腦興奮性變化，檢測(cè)指標(biāo)包括大腦靜息閾值、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位振幅、皮質(zhì)緘默期的持續(xù)時(shí)間，得出結(jié)論：經(jīng)顱磁刺激治療是通過作用于丘腦皮質(zhì)束調(diào)整疼痛網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

（3）丘腦血流動(dòng)力學(xué)病變

CPSP就是在丘腦損傷患者中發(fā)現(xiàn)，研究用正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）證實(shí)CPSP患者丘腦局部腦血流量降低，丘腦處于低代謝狀態(tài)，丘腦的病變與CPSP密切相關(guān)。將志愿者36位納入研究，采用l Hz的經(jīng)顱磁刺激顳皮層連續(xù)5 d，然后PET顯示雙側(cè)聽覺皮層灰質(zhì)的厚度增加。從方法論的角度來看，灰質(zhì)的厚度增加代表細(xì)胞外液和血流量的擴(kuò)張，從而認(rèn)為經(jīng)顱磁刺激具有改善患者局部腦血流量的作用。

（4）調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)

將受試者20位分為兩組，實(shí)驗(yàn)組給予左背外側(cè)前額葉皮層經(jīng)顱磁刺激（20 Hz，20 min/d），對(duì)照組給予假刺激，連續(xù)刺激5 d后實(shí)驗(yàn)組受試者的皮質(zhì)谷氨酸/谷氨酰胺比例會(huì)增加，而對(duì)照組無明顯改變，研究證實(shí)了經(jīng)顱磁刺激能夠調(diào)節(jié)患者的神經(jīng)遞質(zhì)。除此之外，設(shè)計(jì)研究先用冷痛刺激患者左魚際誘發(fā)疼痛，然后將健康志愿者12位分為3組，分別給予氯胺酮、安慰劑、經(jīng)顱磁刺激（10 Hz，80%靜息運(yùn)動(dòng)閾值，每日共1 500脈沖）刺激右側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)（primary motor area，M1），記錄受試者治療前后靜息疼痛刺激運(yùn)動(dòng)閾值、閾上運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、短期內(nèi)抑制反應(yīng)（腦皮質(zhì)興奮性參數(shù)），只有氯胺酮和經(jīng)顱磁刺激組疼痛評(píng)分下降，但經(jīng)顱磁刺激組疼痛靜息運(yùn)動(dòng)閾值、閾上運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、短期內(nèi)抑制無明顯變化，間接得出經(jīng)顱磁刺激的鎮(zhèn)痛作用與天冬氨酸谷氨酸受體有關(guān)。

除此之外，對(duì)伴有感覺異常的CPSP患者行經(jīng)顱磁刺激治療，發(fā)現(xiàn)不僅患者疼痛減輕且溫度感知覺改善，證明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在治療中樞性疼痛和溫度覺有顯著交互作用。以上研究說明CPSP患者的疼痛和溫度覺異常存在關(guān)聯(lián)。

4.經(jīng)顱磁刺激的臨床應(yīng)用

（1）刺激部位

將難治性中樞神經(jīng)痛患者20例納入研究，在導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下行經(jīng)顱磁刺激治療，選擇10 Hz的經(jīng)顱磁刺激刺激患者中央后回、運(yùn)動(dòng)前區(qū)和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，治療后應(yīng)用VAS疼痛評(píng)分評(píng)價(jià)患者疼痛。刺激M1區(qū)部位患者50%出現(xiàn)疼痛減輕，持續(xù)時(shí)間約3 h，其他部位疼痛評(píng)分差異較前無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)論認(rèn)為，M1部位是經(jīng)顱磁刺激治療CPSP有效的作用靶點(diǎn)。明研究針對(duì)左側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)/前額葉背外側(cè)皮層，并得出結(jié)論刺激該區(qū)域并沒有減輕CPSP患者疼痛的作用。受試者先用辣椒辣素引起疼痛對(duì)，后經(jīng)顱磁刺激大腦初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、左背外側(cè)前額葉和枕部中線，研究結(jié)果同樣是大腦初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)經(jīng)顱磁刺激后受試者疼痛較前減輕。目前在經(jīng)顱磁刺激治療CPSP作用靶點(diǎn)的研究中，只有M1區(qū)作用靶點(diǎn)作用得到了證實(shí)。

（2）刺激頻率

刺激頻率是經(jīng)顱磁刺激的重要參數(shù)，高頻TMS刺激（>1 Hz）可以增強(qiáng)皮質(zhì)興奮性，低頻TMS刺激（≤1 Hz）會(huì)抑制皮質(zhì)興奮性。目前應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激治療CPSP刺激頻率多采用5 Hz或者10 Hz，只有采用1 Hz，但是他在經(jīng)顱磁刺激治療后沒有起到鎮(zhèn)痛效果。鑒于以上研究，高頻刺激可以有效治療CPSP患者的疼痛，而低頻刺激起不到鎮(zhèn)痛的效果。

（3）靶點(diǎn)定位和導(dǎo)航系統(tǒng)

運(yùn)用腦磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行三維重建，利用重建數(shù)據(jù)來幫助確定經(jīng)顱磁刺激靶點(diǎn)位置。為了比較該方法比其他傳統(tǒng)確定靶點(diǎn)位置方法定位的準(zhǔn)確性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)分多種測(cè)量志愿者50位雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和M1區(qū)的坐標(biāo)。結(jié)果顯示用其他傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化程序定位的坐標(biāo)多在M1區(qū)（靶目標(biāo)）后緣，而行三維重建的坐標(biāo)位于M1區(qū)（靶目標(biāo)）。結(jié)論是，利用磁共振導(dǎo)航系統(tǒng)定位靶點(diǎn)比其他傳統(tǒng)確定靶點(diǎn)位置方法更加精準(zhǔn)。除了在定位上的技術(shù)發(fā)展，目前已有同時(shí)檢測(cè)頭部作用靶點(diǎn)和經(jīng)顱磁刺激的線圈系統(tǒng)。

設(shè)計(jì)試驗(yàn)研究導(dǎo)航程序能否提高經(jīng)顱磁刺激鎮(zhèn)痛效果，研究將各種原因引起的神經(jīng)性疼痛患者66例分為假刺激組、有導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激組和無導(dǎo)航的經(jīng)顱磁刺激組。導(dǎo)航組利用芬蘭Nexstim導(dǎo)航系統(tǒng)，采用磁共振成像立體定位技術(shù)，借助于紅外攝像系統(tǒng)監(jiān)測(cè)頭顱的坐標(biāo)，患者的頭部和刺激線圈在同一個(gè)坐標(biāo)配準(zhǔn)系統(tǒng)，線圈的位置和方向?qū)崟r(shí)可視、可控；非導(dǎo)航組使用10～20腦電系統(tǒng)定位。兩組采用10Hz經(jīng)顱磁刺激持續(xù)刺激M1區(qū)，每日共計(jì)3 000個(gè)脈沖，應(yīng)用VAS疼痛評(píng)分評(píng)估疼痛程度。

經(jīng)顱磁刺激如何準(zhǔn)確地定位作用靶點(diǎn)，直接影響著經(jīng)顱磁刺激的效果，在先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行精準(zhǔn)定位幫助下，經(jīng)顱磁刺激的效果會(huì)得到提升。

在臨床應(yīng)用中，對(duì)CPSP患者研究在藥物（硫噴妥鈉、嗎啡）治療基礎(chǔ)上加用經(jīng)顱磁刺激治療，藥物治療和經(jīng)顱磁刺激治療并非同時(shí)進(jìn)行，試驗(yàn)設(shè)計(jì)是先使用藥物評(píng)估后再應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激治療，研究結(jié)果顯示藥物治療基礎(chǔ)上使用經(jīng)顱磁刺激治療CPSP效果更好。這一研究結(jié)果在臨床中具有指導(dǎo)意義。

5.總結(jié)

經(jīng)顱磁刺激作為一種CPSP無創(chuàng)性治療方法，有明確的效果，同藥物相比沒有明顯副作用。經(jīng)顱磁刺激治療后后續(xù)鎮(zhèn)痛時(shí)間較長(zhǎng)，缺點(diǎn)是只能在有治療儀器的場(chǎng)所進(jìn)行，患者必須在醫(yī)院或康復(fù)中心接受治療。目前經(jīng)顱磁刺激在CPSP治療過程中仍然存在一些問題，CPSP患者個(gè)體之間受損的部位不同，疼痛的臨床表現(xiàn)不同，如何權(quán)衡經(jīng)顱磁刺激治療中的部位、頻率、治療時(shí)間，這將有待于進(jìn)一步研究。